Berlatar dunia di era 1960-an keluarga pahlawan super Marvel: Reed Richards (Pedro Pascal), Sue Storm (Vanessa Kirby), Johnny Storm (Joseph Quinn) dan Ben Grimm (Ebon Moss-Bachrach). Di tengah upaya mempertahankan keharmonisan sebagai keluarga, mereka harus menghadapi ancaman besar yang belum pernah mereka hadapi sebelumnya. Mereka ditantang untuk melindungi Bumi dari ancaman makhluk kosmik ganas bernama Galactus (Ralph Ineson) dan utusan setianya yang misterius, Silver Surfer (Julia Garner).